Erfelijkheid van ALS
De meeste mensen met ALS (90 % ongeveer) hebben de sporadische of niet-familiale vorm (SALS genoemd). In hun familie komt ALS niet voor bij andere mensen. Ongeveer 10 % van de patiënten weten dat in hun naaste familie nog iemand met die ziekte voorkomt: die vorm noemen we familiale ALS (ook FALS genoemd). FALS wordt veroorzaakt door een afwijking in een erfelijk factor (het gen) die we een mutatie noemen. Een mutatie in een gen veroorzaakt dus FALS.
Deze FALS kan in theorie op verschillende manieren worden overgeërfd, maar in praktijk komt het in Vlaanderen, Belgie, en nagenoeg in heel West-Europa altijd neer op wat men noemt “dominante” overerving. Dat betekent dat elke afstammeling van een aangetaste persoon een kans van één op twee heeft om het gemuteerde gen over te erven en dus “drager” te worden van de mutatie; wie “drager” is van een FALS-mutatie krijgt nagenoeg zeker de ziekte: men zegt dat de “penetrantie” van de ziekte nagenoeg 100 % is.
Slechts in één op vijf van de families met FALS is het gemuteerde gen geïdentificeerd: het betreft het SOD1 gen. Hoe mutaties in SOD1 precies aanleiding geven tot het selectief afsterven van motorneuronen en dan nog op volwassen leeftijd, is een gebied van intens onderzoek. In families waarin SOD1 mutaties bij aangetaste personen zijn aangetoond, kunnen we bij niet-aangetaste individuen op zoek gaan naar eventueel dragerschap. Dat is de zgn. preklinische detectie, die enkel gebeurt onder begeleiding van een centrum voor menselijke erfelijkheid.
De ziekte veroorzaakt door SOD1 mutaties is erg variabel: de leeftijd van begin, de aard van de aantasting en de ernst of aggressiviteit van de ziekte (ziekteduur) is erg variabel tussen families met verschillende mutaties, maar ook tussen de familieleden met allemaal dezelfde mutatie. Dat betekent dus dat er andere, meest waarschijnlijk ook erfelijke factoren zijn die de manier waarop SOD1 mutaties tot expressie komen “modifiëren”. De identificatie hiervan is erg belangrijk. Immers, uit onderzoek bij patiënten met SOD1 mutaties in Scandinavië weten we dat zo’n modifiërende factoren het ontstaan van de ziekte volledig kunnen onderdrukken.
In de meeste families met FALS kennen we dus het oorzakelijke gen niet en kan er ook geen preklinische test gebeuren. Een negatieve SOD1 test betekent dan immers niets, omdat ook bij de aangetaste patient die test negatief is. In die families moeten we ons gewoon behelpen met de risicoberekening van één op twee.
Elk jaar krijgen één tot twee mensen per 100.000 SALS. Dat betekent dat het risico van elkeen om tijdens zijn/haar leven de ziekte te krijgen iets minder dan één op 1000 is. De meeste specialisten nemen aan ook in het ontstaan van SALS erfelijke factoren een rol spelen, maar dan niet op dezelfde manier als bij FALS. Voor SALS vermoedt men dat een aantal erfelijke factoren samenkomen die maken dat bij iemand de ziekte kan ontstaan, mogelijks in samenspel met (een) factor(en) uit de omgeving. Zo’n erfelijke factoren noemt men risicogenen. Men denkt dat zo’n risicogenen ook meespelen bij het ontstaan van andere aandoeningen van het zenuwstelsel zoals de ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson etc. Het gaat dus om de overerving van een voorbeschiktheid. Van sommige genen is nagekeken of ze zo’n risicogen zijn. Mogelijks is VEGF er één, maar dit dient toch nog bevestigd te worden.
Onverwacht blijkt een kleine minderheid van de SALS patiënten toch FALS te hebben. Dat weet men omdat in een deel van de zogenaamde SALS patiënten toch SOD1 mutaties gevonden zijn. Al bij al komt dat slechts uitzonderlijk voor; bovendien ging het meestal om patiënten met onzekere gegevens over hun familie (zie lager). De meeste ALS centra hebben het dan ook opgegeven om SOD1 mutaties te zoeken bij mensen die geen echte geschiedenis van FALS hebben.
Een speciale opmerking dient gemaakt te worden in verband met de leeftijd. ALS is een leeftijdsgebonden ziekte: hoe ouder men wordt, hoe groter de kans op de ziekte. Bij FALS heeft 90 % van de mensen die de ziekte “moeten” krijgen (omdat ze drager zijn) inderdaad ook tekenen van de ziekte rond de leeftijd van 70 jaar. Dat is eigenlijk ook bij SALS het geval. Als je op 70 jaar nog geen ALS hebt, is de kans dat je nog ALS krijgt klein. Men zegt in medische termen dat de expressie van ALS leeftijdsafhankelijk is, en dat de expressie 90 % is op 70 jaar. Dat is belangrijk voor de neuroloog. Immers, bij het stellen van de diagnose zal de dokter aandacht moeten hebben voor de leeftijd van de familieleden van de patient met ALS. Als de ouders van een ALS patiënt jonger zijn dan 70 jaar, of indien één der ouders overleden is aan een oorzaak verschillend van ALS vóór de leeftijd van 70 jaar, kan men (nog) niet met zekerheid een uitspraak doen over het al dan niet familiale karakter van de aandoening: men weet immers niet zeker of de vader of geen ALS zal krijgen of zou gekregen hebben. Men klasseert die patiënten als “waarschijnlijk” sporadisch. Als die patient zijn/haar ouders niet kent of gekend heeft, tast men uiteraard helemaal in het duister.
Samengevat dienen we dus te zeggen dat de erfelijkheid van ALS tegelijk eenvoudig is (voor de familiale gevallen) en complex (voor de sporadische gevallen). Er is nog heel wat onderzoek nodig om de zaak uit te klaren. In practische termen komt het er echter op neer dat in FALS de overerving nagenoeg altijd “dominant” is, terwijl het risico voor de kinderen van een patient met “echte “SALS niet groter is dan die van de algemene populatie.