Erfelijkheid van ALS

De meeste mensen met ALS (90 % ongeveer) hebben de sporadische of niet-familiale vorm (sALS genoemd). In hun familie komt ALS niet voor bij andere mensen. Ongeveer 10 % van de patiënten weten dat in hun naaste familie nog iemand met die ziekte voorkomt: die vorm noemen we familiale ALS (ook fALS genoemd). fALS wordt veroorzaakt door een afwijking in een erfelijke factor (het gen) die we een mutatie noemen. Een mutatie in een gen veroorzaakt dus fALS.

Deze fALS kan in theorie op verschillende manieren worden overgeërfd, maar in praktijk komt het in Vlaanderen, België, en nagenoeg in heel West-Europa altijd neer op wat men noemt 'dominante' overerving. Dat betekent dat elke afstammeling van een aangetaste persoon een kans van één op twee heeft om het gemuteerde gen over te erven en dus 'drager' te worden van de mutatie; wie 'drager' is van een fALS-mutatie krijgt nagenoeg zeker de ziekte: men zegt dat de 'penetrantie' van de ziekte nagenoeg 100% is. De leeftijd waarop de ziekte uitbreekt kan echter sterk variëren. Gemiddeld is dit rond de leeftijd van 54 jaar, maar bij sommigen begint het al voor de leeftijd van 30, bij anderen pas na de leeftijd van 80 jaar.

De laatste jaren is er een enorme vooruitgang geboekt in de kennis van de erfelijkheid van ALS. Verschillende ziekteverwekkende genen werden ontdekt. Op dit moment kan het oorzakelijk gendefect bij patiënten met fALS gevonden worden in ongeveer 75% van de families. De meest frequente oorzaken zijn mutaties in superoxide dismutase 1 (SOD1), 'TAR DNA binding protein 43' of TARDBP of TDP-43, 'Fused in sarcoma' of FUS en 'Chromosome 9 open reading frame 72' of C9orf72.

Mutaties in het SOD1 gen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 20% van de families met fALS, mutaties in C9orf72 voor ongeveer 50%, mutaties in TARDBP en FUS elk ongeveer voor 2.5%. Al deze mutaties worden op dominante wijze overgeërfd. De mutaties in SOD1, TARDBP en FUS zijn puntmutaties, waarbij één basepaar verandering in de genetische code aanleiding geeft tot de verandering van één aminozuur in het eiwit dat gevormd wordt op basis van deze code. Hoe deze licht gewijzigde eiwitten (men spreekt van mutante eiwitten) precies aanleiding geven tot het selectief afsterven van motorneuronen en dan nog op volwassen leeftijd, is een gebied van intens onderzoek. De meest gangbare hypothese is dat de mutante eiwitten nieuwe toxische eigenschappen verwerven en de neiging hebben om samen te klonteren en neer te slaan in het motorneuron.

Bij het C9orf72 gaat het om een ander soort mutatie, namelijk een 'repeat expansie'. Het erfelijk materiaal bevat op sommige plaatsen een reeks herhalingen van een korte lettercode. In het geval van C9orf72 gaat het om een herhaling van GGGGCC in het begin van het C9orf72 gen, een stukje dat niet overgeschreven wordt naar eiwit. Gezonde personen hebben enkele herhalingen van deze 'repeat'. Wanneer de lengte van deze repeat toeneemt geeft het aanleiding tot ALS. Bovendien kan het ook aanleiding geven tot frontotemporale lobaire degeneratie, een neurodegeneratieve aandoening die verwant is aan ALS. De functie van het C9orf72 gen is tot op heden ongekend. Hoe de toename van de GGGGCC repeatlengte aanleiding geeft tot ALS is niet geweten.

In families waarin de oorzakelijke mutaties bij aangetaste personen zijn aangetoond, kunnen we bij niet-aangetaste individuen op zoek gaan naar eventueel dragerschap. Dat is de zogenaamde preklinische detectie, die enkel gebeurt onder nauwe begeleiding van de personen die zich willen laten testen. Wanneer dragerschap bevestigd wordt is aangepast advies mogelijk (men spreekt van genetische counseling) om te verhinderen dat het dragerschap wordt doorgegeven aan de volgende generatie.

 De ziekte veroorzaakt door mutaties in SOD1, C9orf72, TARDBP of FUS is erg variabel: de leeftijd van begin, de aard van de aantasting en de ernst of agressiviteit van de ziekte (ziekteduur) is erg variabel tussen families met verschillende mutaties, maar ook tussen de familieleden met allemaal dezelfde mutatie. Dat betekent dus dat er andere, meest waarschijnlijk, ook erfelijke factoren zijn die de manier waarop motorneurondegeneratie optreedt 'modificeren'. De identificatie hiervan is erg belangrijk. Immers, uit onderzoek bij patiënten met SOD1 mutaties in Scandinavië weten we dat zo’n modificerende factoren het ontstaan van de ziekte volledig kunnen onderdrukken.

In ongeveer 25% van de families met fALS kennen we dus het oorzakelijke gen niet en kan er ook geen preklinische test gebeuren. Een negatieve test voor SOD1, C9orf72, TARDBP en FUS betekent dan immers niets, omdat ook bij de aangetaste patiënt die test negatief is en het dus gaat om nog niet ontdekte ALS genen. In die families moeten we ons gewoon behelpen met de risicoberekening van één op twee.

Elk jaar krijgen één tot twee mensen per 100.000 sALS. Dat betekent dat het risico van elkeen om tijdens zijn/haar leven de ziekte te krijgen iets minder dan één op 1000 is. De meeste specialisten nemen aan dat ook in het ontstaan van sALS erfelijke factoren een rol spelen, maar dan niet op dezelfde manier als bij fALS. Voor sALS vermoedt men dat een aantal erfelijke factoren samenkomen die maken dat bij iemand de ziekte kan ontstaan, mogelijks in samenspel met (een) factor(en) uit de omgeving. Zo’n erfelijke factoren noemt men risicogenen. Men denkt dat zo’n risicogenen ook meespelen bij het ontstaan van andere aandoeningen van het zenuwstelsel zoals de ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson etc. Het gaat dus om de overerving van een voorbeschiktheid. Van sommige genen is nagekeken of ze zo’n risicogen zijn. Onverwacht blijkt een kleine minderheid van de SALS patiënten toch FALS te hebben. Dat weet men omdat in een deel van de zogenaamde SALS patiënten toch mutaties gevonden worden in SOD1, C9orf72, TARDBP of FUS. Vooral mutaties in het C9orf72 gen worden af en toe gevonden bij ALS patiënten zonder familiegeschiedenis van ALS. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn: de ouder die het gendefect doorgaf overleed voor de ziekte bij hem of haar kon uitbreken aan iets anders, de biologische vader is niet de wettelijke vader, de ziekte begon bij de kinderen op jonge leeftijd nog voor één van de ouders door de ziekte getroffen is, er is een nieuwe mutatie opgetreden bij één van de kinderen die niet aanwezig was bij de ouders. Al deze redenen maken het verdedigbaar om ook bij ALS patiënten zonder familiale voorgeschiedenis een gentest uit te voeren.

Een speciale opmerking dient gemaakt te worden in verband met de leeftijd. ALS is een leeftijdsgebonden ziekte: hoe ouder men wordt, hoe groter de kans op de ziekte. Bij fALS heeft 90% van de mensen die de ziekte 'moeten' krijgen (omdat ze drager zijn) inderdaad ook tekenen van de ziekte rond de leeftijd van 70 jaar. Dat is eigenlijk ook bij sALS het geval. Als je op 70 jaar nog geen ALS hebt, is de kans dat je nog ALS krijgt klein. Men zegt in medische termen dat de expressie van ALS leeftijdsafhankelijk is, en dat de expressie 90% is op 70 jaar. Dat is belangrijk voor de neuroloog. Immers, bij het stellen van de diagnose zal de dokter aandacht moeten hebben voor de leeftijd van de familieleden van de patiënt met ALS. Als de ouders van een ALS patiënt jonger zijn dan 70 jaar, of indien één der ouders overleden is aan een oorzaak verschillend van ALS vóór de leeftijd van 70 jaar, kan men (nog) niet met zekerheid een uitspraak doen over het al dan niet familiale karakter van de aandoening: men weet immers niet zeker of de vader of de moeder geen ALS zal krijgen of zou gekregen hebben. Men klasseert die patiënten als 'waarschijnlijk' sporadisch. Als die patiënt zijn/haar ouders niet kent of gekend heeft, tast men uiteraard helemaal in het duister.

Samengevat dienen we dus te zeggen dat de erfelijkheid van ALS tegelijk eenvoudig is (voor de familiale gevallen) en complex (voor de sporadische gevallen). Er is nog heel wat onderzoek nodig om de zaak uit te klaren. In praktische termen komt het er echter op neer dat in fALS de overerving nagenoeg altijd 'dominant' is, terwijl het risico voor de kinderen van een patiënt met 'echte' sALS niet groter is dan die van de algemene populatie.

ALS Liga Belgie vzw | webdesign: IWIS b.v.b.a.