De rol van glutamaat in ALS

21-12-2009

Naar aanleiding van een boeiende discussie op het forum van de ALS Liga rond de rol van glutamaat in ALS wordt in het onderstaande artikel een overzicht gegeven over de wetenschappelijke kennis omtrent glutamaat in het ontstaan van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

Glutamaat is de belangrijkste stimulerende neurotransmitter in de hersenen en het ruggenmerg

In de hersenen en het ruggenmerg maken zenuwcellen contact met elkaar via hun uitlopers. Om elektrische signalen van de ene zenuwcel op de andere te kunnen overdragen is er geen elektrische koppeling (zoals een stekker in een stopcontact), maar een chemische koppeling. De uitloper van de ene zenuwcel scheidt een chemische stof af, die heel lokaal op de plaats waar hij contact maakt met de uitloper van een andere zenuwcel zorgt voor de overdracht van het signaal. Dit gebeurt door de binding van de chemische stof aan een receptor die op zijn beurt een elektrisch signaal (of actiepotentiaal) opwekt dat dan verder geleid wordt over de tweede zenuwcel.

Chemische boodschapperstoffen die door een zenuwcel worden vrijgegeven en zo andere zenuwcellen stimuleren (of inhiberen) worden neurotransmitters genoemd. De belangrijkste stimulerende neurotransmitter is glutamaat. Omdat overstimulatie van glutamaat receptoren schadelijk is (excitotoxiciteit) dient de werking van glutamaat heel kortdurend te zijn. Hiervoor zorgen de omringende gliacellen (vooral astrocyten) die heel snel glutamaat kunnen opnemen via gespecialiseerde glutamaat transporters (vooral EAAT2 of ‘excitatory amino acid transporter 2). Het opgenomen glutamaat kan via een ingenieuze cyclus gerecycleerd worden. De gliacel zet het om in glutamine, geeft het terug vrij, omringende zenuwcellen nemen dit ‘niet actieve’ glutamine op en vormen het terug om in glutamaat, zodat het opnieuw als neurotransmitter gebruikt kan worden.

De rol van glutamaat in ALS

Hoewel reeds meer dan een halve eeuw geweten is dat glutamaat toxisch kan zijn voor zenuwcellen (1), werd pas 20 jaar geleden voor het eerst beschreven dat de hoeveelheid glutamaat in het cerebrospinaal vocht van patiënten met ALS is toegenomen (2). Verder onderzoek toonde aan dat dit te wijten was aan een gedaalde glutamaatopname door astrocyten en later bleek de oorzaak hiervoor een gedaalde hoeveelheid van de glutamaat transporter EAAT2 in astrocyten van ALS-patiënten te zijn (3, 4). Hierdoor zal de glutamaat uit zenuwuitlopers die de motorneuronen in de ventrale hoorn van het ruggenmerg bezenuwen minder snel opgenomen worden. De overmaat aan glutamaat die aanwezig blijft in de nabijheid van motorneuronen kan door overmatige stimulatie van de glutamaat receptoren op deze zenuwcellen (excitotoxiciteit) aanleiding geven tot motorneurondegeneratie. Motorneuronen zijn net heel gevoelig aan dergelijke overstimulatie, omdat ze een bepaald type van glutamaat receptoren bevatten die een sterke instroom van calcium ionen toelaten (5, 6). Een logische strategie om motorneuronen te beschermen is dan ook de overmatige stimulatie van glutamaat receptoren tegen te gaan. Dit kan op verschillende manieren: de glutamaat vrijzetting uit zenuwuitlopers verminderen (dit is vermoedelijk het werkingsmechanisme van riluzole), de glutamaat heropname in astrocyten bevorderen ( zo werkt ceftriaxone, een antibioticum dat momenteel in een klinische studie bij ALS-patiënten bestudeerd wordt) of de glutamaat receptoren op de motorneuronen gedeeltelijk blokkeren (dit is het werkingsmechanisme van Talampanel, een medicament dat momenteel door Teva Pharma bestudeerd wordt).

Glutamaat en de voeding

In het centraal zenuwstelsel is glutamaat dus een onmisbare stof, maar tegelijk ook een potentieel gevaarlijke stof. Ook in de rest van het lichaam is glutamaat nodig. Eerst en vooral om dat het een essentiële bouwsteen vormt als aminozuur van eiwitten, maar ook glutamaat in vrije vorm is betrokken in allerlei metabole processen. Ook in smaakpapillen in de tong komen bepaalde types van glutamaat receptoren voor en deze maken dat glutamaat aanwezig in de voeding geproefd kan worden (7). Aangezien glutamaat een bijzondere smaak heeft wordt het vaak gebruikt als smaakversterker (E621). Meer dan 100 jaar geleden werd door de Japanse wetenschapper Kikunae Ikeda ontdekt dat glutamaat verantwoordelijk was voor de bijzondere smaak van Japanse bouillon. Deze smaak was niet terug te brengen tot één van de vier basissmaken en werd dus de vijfde smaak of umami (van het Japanse ‘umai’ of heerlijk) genaamd. Natuurlijke bronnen van glutamaat zijn vlees, vis, eieren, kaas, sojasaus en sommige groenten. De vraag stelt zich nu of glutamaat uit de voeding zijn weg zou kunnen vinden tot het centraal zenuwstelsel en zo schadelijk zou kunnen zijn voor onze zenuwcellen. Dit lijkt echter bijzonder onwaarschijnlijk, en wel om de volgende redenen. De grootste hoeveelheid van glutamaat die ons lichaam binnenkomt via de voeding wordt als bron van energie gebruikt in de darm en zal dus nooit de bloedbaan bereiken (8). Het glutamaat dat toch de bloedbaan bereikt moet om in de hersenen binnen te geraken de bloed-hersenbarrière te passeren. Deze barrière wordt gevormd door de cellen die de binnenwand van de bloedvaten in hersenen en ruggenmerg vormen. Ze zorgt ervoor dat onze zenuwcellen niet blootgesteld worden aan allerlei toxische stoffen. Ook voor glutamaat is de toegang tot het zenuwstelsel beperkt en sterk onderhevig aan controle. Bepaalde transporters in de bloed-hersenbarrière kunnen glutamaat wel doorlaten, maar dit slechts in beperkte mate en onafhankelijk van de hoeveelheid glutamaat in de bloedbaan (9). Het is dus niet omdat de bloedspiegel van glutamaat wat stijgt na het eten van een glutamaatrijke maaltijd dat zenuwcellen zullen blootgesteld worden aan toxische glutamaat waarden. Er is dus geen reden om glutamaatrijke of met glutamaat op smaak gebrachte voedingsmiddelen te laten.

Philip Van Damme

UZ Leuven

Referenties

1. Lucas DR, Newhouse JP. The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina. Arch Ophthalmol 1957e:58;193-204.

2. Rothstein JD, Tsai G, Kuncl RW, Clawson L, Cornblath DR, Drachman DB, Pestronk A, Stauch BL, Coyle JT. Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1990e:28;18-25.

3. Rothstein JD, Martin LJ, Kuncl RW. Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 1992e:326;1464-8.

4. Rothstein JD, Van Kammen M, Levey AI, Martin LJ, Kuncl RW. Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1995e:38;73-84.

5. Carriedo SG, Yin HZ, Weiss JH. Motor neurons are selectively vulnerable to AMPA/kainate receptor- mediated injury in vitro. J Neurosci 1996e:16;4069-79.

6. Van Damme P, Bogaert E, Dewil M, Hersmus N, Kiraly D, Scheveneels W, Bockx I, Braeken D, Verpoorten N, Verhoeven K, Timmerman V, Herijgers P, Callewaert G, Carmeliet P, Van Den Bosch L, Robberecht W. From the Cover: Astrocytes regulate GluR2 expression in motor neurons and their vulnerability to excitotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 2007e:104;14825-30.

7. Beauchamp GK. Sensory and receptor responses to umami: an overview of pioneering work. Am J Clin Nutr 2009e:90;723S-7S.

8. Reeds PJ, Burrin DG, Stoll B, Jahoor F. Intestinal glutamate metabolism. J Nutr 2000e:130;978S-82S.

9. Smith QR. Transport of glutamate and other amino acids at the blood-brain barrier. J Nutr 2000e:130;1016S-22S.

Share